Magzati örökletes betegségek: öröklődés, kockázatok és vizsgálati lehetőségek

A magzati örökletes betegségek olyan genetikai rendellenességek, amelyek a szülőktől örökölt génváltozatok miatt alakulnak ki, vagy amelyek a fogantatáskor újonnan, úgynevezett de novo mutációként jelennek meg. A magzati genetikai vizsgálatok segítségével egyes kromoszóma-rendellenességek, génmutációk és öröklődő betegségek már a terhesség alatt felismerhetők.

A prenatális diagnosztika a klinikai genetika azon területe, amely magába foglalja mindazokat a módszereket és eljárásokat, amelyek segítségével az embrió, illetve a magzat egészségi állapotáról információt nyerhetünk. A vizsgálatok eredményei segíthetnek a várandósság követésében, a születés utáni kezelés megtervezésében és a család genetikai kockázatának pontosabb megértésében.

Mit jelent a magzati örökletes betegség?

A genetikai betegségek olyan rendellenességek, amelyek a génekben bekövetkező mutációk miatt alakulnak ki. Mivel a gének a szülőktől öröklődnek, bármilyen változás a DNS-ben hatással lehet az utódokra is.

A genetikai rendellenességeket két nagy csoportba oszthatjuk, vannak az örökölt, illetve a fogantatáskor újonnan kialakult (de novo), más néven szerzett genetikai betegségek.

Minden ember hordoz genetikai eltéréseket, csak a többség nem tud róla, mivel nagyon sok genetikai variáció egyáltalán nem okoz tünetet. A rejtett géneltérések a genetikai betegségek jelentős részét képezik, ráadásul a tünetmentes hordozás miatt nem vagyunk azzal tisztában, hogy a gyermekeinkbe ezek a génhibák öröklődhetnek.

Vannak olyan genetikai betegségek, melyeket a magzat nem a szüleitől örököl, hanem a fogantatás során alakulnak ki valamilyen genetikai kórfolyamat következtében. A fogantatáskor kialakuló rendellenességek közül a leggyakoribb és legismertebb a Down-szindróma, melyet a 21-es kromoszóma többlete (2 helyett 3) okoz.

Gének, DNS és kromoszómák

A gének jelentik az öröklés szilárd bástyáit, amelyek a DNS meghatározott szakaszai. Különlegességük, hogy specifikus utasításokat tartalmaznak a fehérjék előállításához.

A DNS, vagyis a dezoxiribonukleinsav, egy kettős spirál formában létezik, és a sejtmagban található. A DNS molekulák kötegeit pedig kromoszómáknak nevezzük.

Az emberi sejtekben 23 kromoszómapár, azaz 46 kromoszóma található. A 23 párból 22 autoszomális, míg az utolsó pár a nemi kromoszómákból áll.

A haploid sejtekben, mint például a csírasejtek, csak egyetlen kromoszómakészlet van jelen (minden kromoszómapárból csak az egyik, azaz összesen 23 kromoszóma), míg a diploid sejtek két kromoszómakészletet (a 23 pár mindkét tagját, azaz 46 kromoszómát) tartalmaznak.

A genetikai betegségek öröklődése ezen kromoszómák által hordozott gének által jön létre, amelyek generációról generációra öröklődnek.

Hogyan öröklődnek a genetikai betegségek?

Az öröklődés meghatározott mintázatokkal írható le, ilyen például a domináns és recesszív öröklődés, valamint a nemi kromoszómákhoz kötött öröklődés.

Autoszomális domináns öröklődés

A domináns öröklődés esetében elég, ha a kromoszómapár egyik tagján lévő gén (tehát a génpár egyik tagja) hordoz olyan variánst, ami betegséget eredményez.

Ez a mintázat figyelhető meg például a Marfan-szindróma esetében. Ez azt jelenti, hogy ha az egyik szülő hordozza a hibás gént, akkor a gyermekeknek 50% esélyük van arra, hogy örököljék azt (hiszen az adott szülőtől vagy az egyik, vagy a másik gént kapják meg).

A miotóniás disztrófiák autoszomális dominánsan öröklődnek, azaz az utódok betegség kockázata 50%.

Az 1-es típusú miotóniás disztrófia (DM1) a DMPK gén mutációi, míg a 2-es típusú miotóniás disztrófia (DM2) a CNBP gén mutációi miatt alakul ki.

A facioscapulohumerális izomdisztrófia mindkét típusa autoszómális dominánsan öröklődik, azaz az utódok betegség kockázata 50%.

Autoszomális recesszív öröklődés

Recesszív öröklés esetén a génpár mindkét tagja hibás kell, hogy legyen a betegség kialakulásához.

Ekkor (ha a szülők nem betegek, csak hordoznak egy-egy hibás gént) mindkét szülőnek hordoznia kell a hibás gén egy-egy másolatát ahhoz, hogy a betegség megjelenjen a gyermekben, ami pedig akkor jön létre, ha mindkét szülőtől a hibás gént örökölné.

Ha csak az egyik szülőtől kapja meg a hibás gént, míg a másik szülőtől egy normális variánst kap, akkor a gyermek csak hordozó lesz, de nem betegszik meg.

Amennyiben a szülőpár mindkét tagja hordozza az adott betegséget okozó mutációt, akkor 25% az esély arra, hogy gyermekükben kialakul a betegség.

Az autoszomális recesszív öröklődésnél az egyes terhességek kockázata egymástól függetlenül értelmezendő.

X-kromoszómához kötött öröklődés

X-kromoszómához kötött betegségek esetén a betegséget hordozó gén az X kromoszómán található.

Mivel a nők két X kromoszómával rendelkeznek, kevésbé valószínű, hogy megbetegednek, gyakran tünetek nélkül hordozzák a betegséget, ha a másik X kromoszómájuk normális génvariánst tartalmaz.

A férfiak viszont, akiknek csak egy X kromoszómájuk van, ha öröklik a hibás gént, betegek lesznek.

Az ilyen típusú betegségekre példa lehet a Duchenne-féle izomdisztrófia.

Mitokondriális, anyai ági öröklődés

A Leber-féle öröklődő optikus neuropátia egy kizárólag anyai ágon öröklődő, a látóideg fokozatos elhalásával, majd idővel mindkét szem vakságával járó betegség.

A betegséget kiváltó génmutációk a sejt energiatermelő szervecskéiben, az anyai ágon öröklődő mitokondriumokban vannak jelen.

Újabb gyermek vállalása esetén csak az előfordulás genetikai kockázatának tényét tudjuk becsülni.

Új, de novo mutációk és kromoszóma-rendellenességek

Új mutációk akkor fordulnak elő, ha egy génváltozás spontán jelenik meg a gyermek genomjában, anélkül, hogy ezt a hibát egyik szülőtől örökölte volna.

Az ilyen mutációk jellemzően egyedi esetek. Generációról generációra a genetikai variánsok (mutációk) tovább öröklődhetnek, változó mértékben befolyásolva az egyének egészségét.

Az egyes variánsok és ezek kombinációi különbözőképpen hatnak a gyermekekre, meghatározva az örökletes betegségek előfordulását és súlyosságát.

Így a genetikai rendellenességek előfordulásának gyakorisága és súlyossága változó lehet az egyes családokban.

A magzati kromoszóma-rendellenességek, különösen a kromoszómák számbeli rendellenességei (többlet vagy hiány), gyakori háttere a korai vetélések, fejlődési rendellenességek, növekedési, illetve értelmi visszamaradottság kialakulásának.

Down-szindróma

A Down-szindrómát a 21-es kromoszóma többlete (2 helyett 3) okozza.

Minden 700. gyermek jön ezzel a kromoszómahibával a világra. Ez a genetikai eltérés nem gyógyítható, éppen ezért nem is betegségről, hanem állapotról, azaz szindrómáról beszélhetünk az ő esetükben.

A születés előtti (prenatális) tesztek közül a legismertebb a Down-szindrómára való szűrés, ám ezt a rendellenességet nem a szülőktől örökölt hibás gén okozza, hanem egy, az abnormális sejtosztódás közben felbukkanó többlet kromoszóma.

Edwards- és Patau-szindróma

Ebbe a fogantatáskor kialakuló rendellenesség típusba tartozik még a legismertebb genetikai betegségek közül a Patau-szindróma (13-as kromoszóma többlete) és az Ewards-szindróma is (18-as kromoszóma többlete) is.

Gyakoribb magzati és örökletes genetikai betegségek

Spinális izomatrófia

A spinális izomatrófia (SMA) kialakulását a gerincvelőben található mozgató idegsejtek károsodása okozza, melynek következménye a fokozatosan súlyosbodó izomsorvadás, majd az esetek többségében az izomzat teljes bénulása.

A betegség nőket és férfiakat egyaránt érint. A tünetek megjelenésének időpontja a születéstől a fiatal felnőttkorig változhat.

A betegséget az SMN1 gén fehérjét kódoló szakaszainak hiánya okozza mindkét kromoszómán, míg a tünetek súlyossága az SMN2 pszeudogén számától függ (amely 1-5 kópiában lehet jelen).

A spinális izomatrófia vagy gerinc eredetű izomsorvadás (angolul Spinal Muscular Atrophy, rövidítve SMA) egy ritka öröklődő betegség, amit az SMN1 gén hibája okoz, és a gerincvelő mozgató idegsejtjeinek fokozatos elvesztését eredményezi.

Az idegsejtek pusztulása egyre fokozódó izomgyengeséget, sorvadást okoz az izmokban. Az SMA betegek általában teljesen normálisnak tűnnek születéskor, a tünetek legkorábban csak három és hat hónapos kor között jelentkeznek.

A betegség súlyossága szerint négy típust különböztetnek meg a szakemberek.

Az 1-es típusba (SMA I) a betegek 60%-a tartozik, a mozgatóidegsejtek már a születés előtt elkezdenek pusztulni, a tünetek náluk 3-6 hónapos kor között jelennek meg.

Ugyan az SMA már kezelhető génterápiával, de a készítmény csak lassítja vagy megállítja a már meglévő betegség lefolyását attól függően, hogy az SMA melyik típusában szenved a beteg, illetve nagy különbségek vannak a gyerekeknél elérhető eredményekben a kiindulási állapottól és a betegség lefolyástól függően.

Cisztás fibrózis

A cisztás fibrózis az egyik leggyakoribb öröklódő betegség, amely változatos tünetekkel jelentkezik és több különböző szervet is érinthet.

A cisztás fibrózis kialakulása a CFTR gén mutációihoz köthető. Ezekből a mutációkból körülbelül 500 vezet betegség kialakulásához; a többi mutáció esetén a CTFR fehérje működése csak alig változik, így tünetek sem mindig jelentkeznek.

A cisztás fibrózis (CF, cisztikus fibrózis, mukoviszcidózis) az egyik leggyakoribb veleszületett genetikai betegség, melyet a CFTR (cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor) génben fellelhető eltérések (mutációk) okoznak.

Magyarországon minden 28. emberben a CFTR gén egyik kópiája hibás. Mára már több mint 1500 eltérést azonosítottak a CFTR génen belül.

Kiemelendő a ΔF508del nevű mutáció, amely a betegek mintegy kétharmadánál felelős a kórkép kialakulásáért. A mutációk további egyharmada elszórtan lelhető fel a génben.

A betegség az autoszomális recesszív betegségek közé tartozik, amikor az érintett egyed a mutációval rendelkező gén patogén formáját örökli minden szülőtől, miközben ezek tünetmentes hordozók, és a betegség valószínűsége az ilyen hordozó szülők utódaiban 1:4, azaz 25%.

A cisztás fibrózis olyan betegség, amely több szervet érint.

A betegségben hiányzik, vagy nem működik jól a CFTR fehérje, ami az alábbi tüneteket okozza:

• A hasnyálmirigyben: emésztési problémák.
• A légzőrendszerben: krónikus, valamint rohamokban jelentkező köhögés, ismétlődő és krónikus tüdőgyulladás.
• Légzési problémák lépnek fel, sűrű váladék rakódik le a légutakban, emiatt a tüdő nem kap elegendő oxigént, így fokozatosan elhal.
• A mellékherékben: a mellékherék csatornáinak elzáródása miatt a férfi betegek 95%-a steril.
• A besűrűsödött nyák elzárja a külső elválasztású mirigyek kivezető csöveit, ami megváltozott nyáktermelésében mutatkozik meg.
• A csecsemőknél a meconium ileus, azaz a belek tartalmának besűrűsödése miatt bekövetkező elzáródás hívja fel a figyelmet a betegségre.

Újszülött korban a cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek körülbelül 1/5-énél van vékonybél elzáródása, amelyet rendkívül vastag nyálka (meconium) okoz.

A betegek életük során visszatérő légúti gyulladásoktól szenvednek, nevezetesen a felső légutak és a tüdő gyulladásától. Ennek a betegségnek kísérő tünete a fulladásos köhögés, amely a CF-re jellemző baktériumokat tartalmazó gennyes nyák köptetésével jár.

Ha adott esetben mindkét szülő hordozza a mutációt a CFTR génben, akkor 25% annak a valószínűsége, hogy gyermekük beteg lesz.

Magyarországon minden 28. ember CFTR mutáció hordozó, és körülbelül minden 2500 megszületett csecsemőből egyben jelentkezik a betegség.

Fragilis X-szindróma

A fragilis X szindrómában érintetteknél a beszédfejlődés késleltetettsége, autisztikus tünetek jelentkeznek, többnyire már 2 éves kor körül.

A legtöbb fiúnál enyhe vagy közepes súlyosságú értelmi károsodás észlelhető, a lányoknak pedig körülbelül a harmadánál alakul ki hasonló probléma.

A tünetegyüttes az X nemi kromoszómán található FMR1 gén mutációjának következtében alakul ki.

Amennyiben a családban fragilis-X beteg gyermek született, vagy ha a tünetek alapján felmerült a betegség gyanúja, a szülők ismételt gyermekvállalását megelőzően célszerű tisztázni a tünetek hátterét.

Duchenne- és Becker-izomdisztrófia

A Duchenne/Becker izomdisztrófia a leggyakoribb krónikus, izomsorvadással járó betegség.

A betegséget az izomműködéshez fontos fehérje, a disztrofin károsodása, illetve hiánya okozza, ami fokozatosan az izomzat teljes leépüléséhez vezet.

A betegség az X nemi kromoszómához kötött és szinte kizárólag a fiúgyermekeket érinti.

Azokban a családokban, ahol a mutáció már előfordult, a nagykorú női hozzátartozók hordozósági állapotának meghatározása létfontosságú a megelőzés szempontjából.

Végtagövi izomdisztrófiák

A végtagövi izomdisztrófiák jellemzően kisgyermekkorban alakulnak ki és jelenleg már mintegy 30 típusuk ismert (LGMD1 és LGMD2 altípusok).

A betegségben érintett génekről hibásan működő fehérjék íródnak át, illetve egyáltalán nem is termelődnek a normális izomműködéshez szükséges fehérjék.

Az izomösszehúzódásokat szabályozó fehérjekomplexek egyik esetben sem lesznek képesek fenntartani az izmok szerkezeti épségét, ami az érintett izmok sorvadásához vezet, emellett az izomösszehúzódás folyamatai is jelentősen sérülhetnek.

A leggyakoribb típusok az LGMD2A és az LGMD2I.

A végtagövi izomdisztrófiák jelenleg nem kezelhetőek, így a genetikai vizsgálat fő célja jelenleg a másodlagos prevenció, azaz, hogy elkerülhető legyen egy újabb beteg gyermek születése.

Miotóniás disztrófiák

A miotóniás disztrófiákat az izmok folyamatos sorvadása és gyengülése jellemzi: az érintett izmok gyakran összehúzódott állapotban maradnak és nem képesek megfelelően elernyedni.

A betegségnek számos más, több szervet is érintő tünete van, pl. szürkehályog megjelenése, cukorbetegség, szív ingerületvezetési zavara, férfi terméketlenség.

A betegségnek két fő típusa van, az 1-es és a 2-es miotóniás disztrófia: az 1-es típusú miotóniás disztrófia (DM1) a DMPK gén mutációi, míg a 2-es típusú miotóniás disztrófia (DM2) a CNBP gén mutációi miatt alakul ki.

Öröklődő perifériás neuropátiák

Az öröklődő perifériás neuropátiák (Charcot-Marie-Tooth betegségcsoport, CMT) olyan öröklődő neurológiai kórképeket foglalnak magukba, amelyeket a környéki (a lábfejek, a lábak, illetve a karok területeit) ellátó idegek fokozatos sorvadása jellemez.

A folyamat előrehaladtával érzéketlenség és a súlyos fokú izomgyengeség alakul ki.

Az öröklődő perifériás neuropátiák mintegy 50 altípusa ismert, amelyek klinikai tünetei sokszor átfednek és különböző módon öröklődnek.

A betegség leggyakoribb típusa a CMT1A.

Facioscapulohumerális izomdisztrófia

A facioscapulohumerális izomdisztrófia (FSHD) a harmadik leggyakoribb izomdisztrófiás betegség minden népességben.

A betegség megjelenése 20 éves korig várható, de ritkán előfordul felnőttkori kezdet is.

A betegség súlyossága még családon belül nagy változatosságot mutat, 30%-ban tünetmentes esetek is előfordulnak.

Az izomgyengeség először az arc- és vállöv izmainál jelenik meg, az arc izmainak aszimmetrikus gyengeségével.

A betegséget a 4. kromoszóma végén található D4Z4 ismétlődések rövidülése okozza, amely bizonyos kóros gének aktivációjával jár.

Ez a mechanizmus felel az FSHD1 típusért. A betegek 5%-ában a kromatin állományt módosító SMCHD1 gén okozza a hasonló lefolyású FSHD2 betegséget.

Leber-féle öröklődő optikus neuropátia

A Leber-féle öröklődő optikus neuropátia egy kizárólag anyai ágon öröklődő, a látóideg fokozatos elhalásával, majd idővel mindkét szem vakságával járó betegség.

A látóideg sorvadása gyermekkorban, illetve legkésőbb a fiatal felnőttkorban kezdődik és jellemzően a férfiakat érinti.

Külföldi együttműködésben a mitokondriális DNS négyféle génjében keressük a betegség kialakulásáért felelős leggyakoribb mutációkat: az MT-ND1 (G3460A mutáció), az MT-ND4 (G11778A mutáció) az MT-ND6 (T14484C mutáció) valamint a citokróm b (G15257A mutáció).

Smith-Lemli-Opitz-szindróma

Egy súlyos, autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amelyben az érintett egyed mutációkat örököl mindkét biológiai szülőtől, akik tünetmentes hordozói, és a betegség valószínűsége az ilyen szülők - hordozók - utódaiban 1:4, azaz 25%.

A klinikai tünetek közé tartozik a szájpadhasadék, a syndactylia (leggyakrabban a mutató- és a középső ujjak összekapcsolódása), az arc dysmorphia (anatómiai arcváltozások), a mikrokefália (kis fej), a szív, a tüdő, a máj, a vesék, a mellékvesék, a hasnyálmirigy és az agy fejlődési rendellenességei.

Gyakori a prenatális és posztnatális növekedési retardáció (növekedés lassulása), a szellemi retardáció is.

Mi a különbség az örökletes betegség és a veleszületett fejlődési rendellenesség között?

A méhen belüli fejlődés szempontjából az embrionális szakasz a legkritikusabb időszak, amely a sikeres beágyazódást követően a 6-8. hétig tart.

A magzat ekkor a legsebezhetőbb, hiszen ebben az időszakban alakulnak ki a test alapvető szervei (agy, szív, tüdő, szem, fül, szájpadlás, emésztőszervek) és a testrészek.

Ha ebben a szakaszban az embriót külső ártalmak érik, súlyos fejlődési rendellenességek alakulhatnak ki.

Azokat a méhen belüli ártalmakat, amelyek veleszületett fejlődési rendellenességeket okoznak, teratogéneknek nevezzük.

A genetikai eredetű rendellenesség a DNS vagy a kromoszómák változásához kapcsolódik, míg a teratogén hatás külső tényezőből vagy az anya állapotából eredhet.

A méhen belüli magzati ártalmak fő okai

A vírusok, baktériumok, paraziták, gyógyszerek, káros szenvedélyek (alkohol, dohányzás, kábítószerek), különböző környezeti ártalmak, egyes vegyszerek, sugárzások, nehézfémek, például az ólom- vagy higanymérgezés károsak lehetnek a magzat fejlődésére.

Emellett az anya egyes betegségei is okozhatnak méhen belüli fejlődési rendellenességeket.

Fertőzések

Rózsahimlő (Rubeola): a vírus nagy veszélyt jelent, főleg a terhesség első harmadában okoz fejlődési rendellenességet, siketséget, látáskárosodást (szürke hályog), szívbetegséget, értelmi fogyatékosságot, illetve a csontok fejlődésében is problémákat okozhat.

A vírus az anya szervezetéből vérárammal jut át a méhlepényen keresztül a magzathoz.

Mumpsz (Parotitis): a terhesség korai szakaszában a fertőzés vetélést okozhat.

Parvo B19 vírus: vetélést okozhat, ha a kismama az első trimeszterben kapja el.

A fertőzés miatt előfordulhat magzati vérszegénység, ödéma, illetve súlyos esetben halvaszülést okozhat.

Cytomegália vírus (CMV): ez okozza a legtöbb méhen belüli fertőzést.

A fertőzés vetélést és méhen belüli elhalást,illetve hallás- és májkárosodást okozhat.

Bárányhimlő (Varicella): ha a fertőzés a terhesség első harmadában lépett fel, akkor nagyon nagy eséllyel okoz fejlődési rendellenességet.

Elváltozások figyelhetők meg a magzat központi idegrendszerében, valamint a szemen és a végtagokon.

HIV: a HIV-pozitív terhes nők újszülöttjei 15-30 százalékos valószínűséggel fertőződhetnek meg a méhben vagy a szülés közben és az anyatejes táplálás során.

A fertőzött terhes nőknek és az újszülöttnek vírusgátló gyógyszeres kezelést adnak, ami a kockázatot jelentősen csökkenti.

A macskák által okozott toxoplazmózis hatására fejlődési rendellenességek alakulhatnak ki.

A liszteriózis agyhártyagyulladást okoz.

Gyógyszerek, vegyszerek és sugárzás

Nagyon veszélyesek lehetnek a magzatra a gyógyszerek, a vegyszerek, a fertőző betegségek, amelyek akár maradandó károsodást is okozhatnak.

A terhes nőknek bizonyos gyógyszerek szedése tilos. A gyártók ráírják a betegtájékoztatóra, hogy mi vonatkozik a várandós és szoptató anyákra.

Thalidomid: ezt a nyugtatót az 1950-60-as években alkalmazták, majd kiderült, hogy súlyos rendellenességeket okozott: a csecsemők végtagkárosodással jöttek a világra.

Isotretinoin: ha az anya ilyen gyógyszert szedett, a magzatnál előfordulhat a fülkagyló hiánya, illetve fejletlensége, az agykamrák kóros tágulata és a szívfejlődési rendellenesség.

Röntgensugárzás: mikrokefália (kisfejűség) jöhet létre, károsíthatja a magzat ivarsejtjeit.

Nehézfémek, vegyszerek, toxinok: nagyon károsak lehetnek a magzat fejlődésére, károsíthatják a DNS-t, komoly fejlődési rendellenességeket okozhatnak.

Oxigénhiány és káros szenvedélyek

Oxigénhiány: Keringési zavarok okozzák, például az anya szívbetegsége vagy dohányzása miatt nem jut elegendő oxigén a magzat szervezetébe.

Agykárosodást okoz, a babánál értelmi vagy mozgásszervi problémák alakulhatnak ki.

Magzati genetikai vizsgálatok

A genetikai betegségek vizsgálata napjaink egyik legdinamikusabban fejlődő területe. A pontos és időben történő véleményezés alapvető ahhoz, hogy hatékony kezelési lehetőségeket találjunk.

A prenatális diagnosztika külön kategóriát képez, ezek során a születendő gyermek genetikai állapotát vizsgálják.

A prenatális diagnosztika egyrészt lehetővé teszi, hogy magas genetikai kockázattal bíró szülők számára is megelőzhető legyen a beteg utód születése, illetve negatív diagnosztikus eredmény esetén elősegíti az utód vállalását ezekben a családokban.

A terhességek mintegy 8 %-ában indokolt prenatális diagnosztika genetikai javallat alapján.

Mikor merülhet fel genetikai vizsgálat szükségessége?

A kockázati tényezők az alábbi két fő csoportba oszthatóak:

• A terhesség előtt meglévő kockázat: idős anyai vagy apai életkor, rokonházasság, genetikai betegség vagy bizonyos kromoszóma-rendellenességek a családban, terhelő szülészeti kórelőzmény.
• A terhesség alatt felismert kockázat: kóros ultrahanglelet, fokozott kockázatra utaló anyai szérum markerszint, a magzatvíz mennyiségi eltérései, bizonyos anyai fertőzések, terhesség alatti gyógyszerszedés, illetve vegyszer- és sugárterhelés.

Fontos, hogy az anyát is ki kell kérdezni, hogy volt-e valamilyen betegsége, be van-e oltva egyes vírusok (Rubeola vagy bárányhimlő) ellen.

Nem invazív vizsgálatok

A nem invazív eljárások nem jelentenek kockázatot a magzat számára.

A nem invazív eljárások közé tartozik az ultrahangvizsgálat, az anyai szérum marker vizsgálata és az anyai vérből izolált magzati sejtek vizsgálata.

Az ultrahangvizsgálat alkalmazható bizonyos anatómiai rendellenességek (például szív- és vesefejlődési rendellenességek) kimutatására, valamint a magzati kromoszóma-rendellenességek szűrővizsgálatának elvégzésére.

A nem invazív szűrővizsgálatok kiszűrik azokat az emelkedett kockázatú terhességeket, ahol az invazív eljárások alkalmazásának szükségessége felmerül.

Ultrahangvizsgálat és tarkóredőmérés

A legtöbb klinikailag jelentős magzati kromoszóma-rendellenesség részletes ultrahangvizsgálat során észlelhető rendellenességgel jár.

Az első trimeszterben leggyakrabban előforduló kromoszóma-rendellenességet jelző elváltozás a megvastagodott magzati tarkóredő (NT).

Tanulmányok szerint a terhesség 11-14. hetében mérve megbízható jele az autoszomális triszomiáknak, a Turner- és Klinefelter-szindrómának, valamint a triploidiának.

A tarkóredő vastagságának pontos és standardizált mérése kulcsfontosságú a módszer megbízhatósága szempontjából.

Anyai szérum markerszűrés

A szűrővizsgálat nevében is benne van, hogy nem diagnosztikus célt szolgál, azaz egy átlagpopulációból kiszűri azokat az eseteket, amelyekben diagnosztikus vizsgálatra van szükség egy adott betegség szempontjából.

A magzati kromoszóma-rendellenességek, elsősorban a Down-szindróma szűrésére a következő szérum markerek alkalmasak.

• Alfa-fetoprotein (AFP)
• Humán chorion gonadotropin (első trimeszterben a szabad β-hCG, második trimeszterben az össz β-hCG)
• Konjugálatlan oestriol (uE3)
• Inhibin-A (inhA)
• Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A)

Az első trimeszterben végzett Down-szűrésre két biokémiai marker bizonyult alkalmasnak, a szabad β-hCG és a PAPP-A.

A két szérum marker együttes vizsgálata mintegy 60 %-os szenzitivitást tesz lehetővé.

A magzati tarkóredő vastagságának ultrahanggal történő mérésével kiegészített szabad β-hCG és PAPP-A vizsgálat („kombinált teszt”) érzékenysége eléri a 85 %-ot.

A szűrés eredménye kockázatbecslés, és önmagában nem jelenti a genetikai betegség biztos jelenlétét.

Anyai vérből végzett magzati DNS-vizsgálat

Az utóbbi években az ultrahang és más non-invazív diagnosztikai módszerek is rohamos fejlődésen mentek keresztül.

Különösen népszerűvé vált a vérvizsgálat, amely az anyai vérből származó magzati DNS vizsgálatán alapul.

Az orvostudomány fejlődésének köszönhetően már tudjuk, hogy a várandósság során az anyai vérben keringenek a magzat genetikai jellemzőivel általában megegyező, méhlepényből elhasználódott magzati sejtek DNS darabjai.

A legkorszerűbb genetikai vizsgálati módszernek, a gének újgenerációs szekvenálásának köszönhetően már nem kell 9 hónapot várni a szülőknek arra, hogy megtudják, kisbabájuk érintett-e az SMA-ban, a Down-szindrómában vagy egyéb más genetikai rendellenességekben (Edwards-, Patau-szindróma), mert egy egyszerű anyai vérvétellel a várandósság 10. hetétől egyidőben vizsgálhatók a kromoszóma-rendellenességek és a rejtetten örökölhető genetikai rendellenességek.

Az anyai vérvétel önmagában nem helyettesíti minden esetben a megerősítő diagnosztikai vizsgálatot.

Invazív vizsgálatok

Az invazív módszerek alkalmazása során a terhes méh üregéből kell mintát venni, amely kockázatot jelent a terhességre nézve.

Erre csak indokolt esetekben kerül sor.

Az invazív eljárások közé tartozik a genetikai amniocentézis (GAC), a chorionboholy-mintavétel (CVS), a köldökzsinórból történő vérvétel, a magzati szövetminta vétele és a preimplantációs genetikai diagnosztika.

Chorionboholy-mintavétel

A chorionboholy-mintavételt a terhesség 10-12. hete között szoktuk végezni.

A mintavételi eszközzel a behatolás a hasfalon keresztül történik ultrahang-ellenőrzés mellett, és így 10-20 mg szövetminta nyerhető a méhlepény kezdeményéből.

A minta citogenetikai vizsgálatra, enzimaktivitás mérésére, illetve DNS-vizsgálatokra alkalmas.

Prenatális Diagnosztika: A természetes úton fogant terhességek esetében mód van a 11-12. terhességi héten vett ún. chorion boholy magzati analízisre is.

Amniocentézis

A genetikai amniocentézist a terhesség 16-18. hetében végezzük.

Ultrahang-ellenőrzés mellett az amnionűrből egy tűszúrással mintegy 10-20 ml magzatvíz nyerhető, amely a magzattól származó sejteket tartalmaz.

A mintát elsősorban citogenetikai vizsgálathoz alkalmazzuk, mivel a magzatvízsejtek tenyésztése és citogenetikai vizsgálata igen megbízható.

A magzatvízmintából DNS-vizsgálat és enzimaktivitás mérése végezhető, valamint alkalmas bizonyos magzati fertőzések (például toxoplasmosis) kimutatására is.

Köldökzsinórból történő vérvétel

A köldökzsinórból történő vérvétel során az intrauterin magzat köldökzsinór-vénájából nyerünk vérmintát.

Az előbbi két eljárásnál bonyolultabban kivitelezhető, magasabb kockázatú módszer, amely gyors magzati kromoszóma-vizsgálathoz, magzati hematológiai és immunológiai betegségek kimutatására alkalmazható.

Milyen laboratóriumi vizsgálatok végezhetők a magzati mintákból?

Az invazív módszerekkel nyert magzati mintákból az alábbi laboratóriumi vizsgálatok végezhetőek el:

• Magzati kromoszóma-vizsgálat (kromoszóma-rendellenességek kimutatására, valamint nem meghatározás céljából X kromoszómához kötött recesszív öröklődésű betegség kockázata esetén).
• Magzati enzimaktivitás mérése egyes anyagcserebetegségek kockázata esetén.
• A magzatvíz AFP mérése (pl. velőcsőzáródási rendellenesség gyanúja esetén).
• Magzati DNS-diagnosztika (monogénesen öröklődő betegségek kockázata esetén).

A magzati diagnosztika az elmúlt évtizedben indult ugrásszerű fejlődésnek, és a leggyorsabb fejlődés a magzati DNS-diagnosztika területén történt.

Napjainkig több mint 6400 genetikai eredetű megbetegedést katalogizáltak, és egyre bővül azon rendellenességek köre, amelyben lehetővé válik a genetikai diagnosztika alkalmazása.

Citogenetikai vizsgálat

A kromoszóma-analízis hagyományos módszere a citogenetikai vizsgálat során történő karyotypizálás, amely a metafázisban gátolt osztódó sejtek fénymikroszkópos vizsgálatával történik.

A magzatvízminta nem tartalmaz osztódó sejteket, ezért minden esetben szükséges a sejtek tenyésztése.

A számbeli kromoszóma-rendellenességeken kívül néhány másféle kromoszóma-eltérés is kimutatható a rutin citogenetikai vizsgálatok során.

Molekuláris genetikai vizsgálatok

A prenatális molekuláris genetikai vizsgálatokhoz a leggyakrabban az alábbi eljárások használatosak:

• PCR (polimeráz láncreakció)
• PCR-RFLP (PCR-restrikciós fragmens hossz polimorfizmus vizsgálat)
• Hibridizációs eljárások
• Fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH)
• Southern blot eljárás

A betegségek prenatális diagnózisához két fő stratégiával juthatunk el.

Direkt diagnosztika

Amennyiben az adott betegség génje és a betegséget okozó mutációk ismertek és közvetlenül kimutathatóak, direkt diagnosztikát végzünk.

Példaként említhető a ΔF508 mutáció vizsgálata cisztás fibrózis esetén.

A ΔF508 mutáció a 7. kromoszómán elhelyezkedő CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gén 10. exonjában három bázispár delécióját (hiányát) jelenti.

Amennyiben a betegség hátterében nem mutatható ki a ΔF508 mutáció, el kell végezni a család mutációanalízisét.

A beteg, valamint a szülők vizsgálata során ki kell mutatni, mely egyéb mutáció áll a cisztás fibrózis hátterében, és a szülők hordozzák-e azt.

Preimplantációs genetikai diagnosztika

A fenti súlyos betegségek esetében a következő gyermeknél történő előfordulás megelőzésére szolgál az úgynevezett Preimplantációs Genetikai Diagnosztika (PGD), vagyis egy mesterséges megtermékenyítéssel létrehozott terhesség, amelyet a beültetendő nyolcsejtes preembriók genetikai vizsgálata előz meg.

A PGD vizsgálattal kimutatható, hogy a beültetendő preembrió hordozza-e a betegségben érintett gének mutációit, és amelyik preembrió igen, az nem kerül beültetésre, csak az egészséges preembriók.

A PCR-technika érzékenységének további fokozásával lehetővé vált akár egyetlen sejt vizsgálata is, amely megnyitotta az utat a preimplantációs genetikai diagnosztika előtt is.

A preimplantációs genetikai vizsgálat lehetősége az adott betegség genetikai hátterétől és a családban azonosított mutációtól függ.

Genetikai tanácsadás és döntéshozatal

A házaspár tájékoztatása a WHO ajánlása alapján nem-direktív módon történik.

A genetikai tanácsadás során a házaspár az objektív felvilágosítást követően maga hozza meg a döntést arról, hogy kéri-e az invazív vizsgálatot, illetve kóros esetben dönt a terhesség továbbviseléséről vagy megszakításáról.

Minden egyes esetben el kell mondani a szülőknek, hogy milyenek lesznek a gyermek életkilátásai.

A pozitív szűrőeredmény nem feltétlenül jelent biztos betegséget, ezért a genetikai tanácsadás és a megerősítő vizsgálat meghatározó szerepet kap.

A magzati örökletes betegségek megelőzésének lehetőségei

A fejlődési rendellenességek egy része megelőzhető.

Fontos, hogy a terhes nők kerüljék a károsító tényezőket (dohányzás, alkohol, gyógyszerek, vegyszerek, sugárzás stb.), figyeljenek oda, hogy mit esznek, és megfelelő mennyiségű vitamint és ásványi anyagot fogyasszanak.

Néhány vírus - például a Rubeola - ellen létezik védőoltás, amely nemcsak az anyát, hanem a magzatot is megvédi.

A terhesség előtt meglévő családi genetikai kockázat esetén a hordozósági vizsgálat és a genetikai tanácsadás segíthet a gyermekvállalás megtervezésében.

A szülők vizsgálata érdekében pedig hordozóságszűrő vizsgálatunkat ajánljuk, mely a lent bemutatott betegségek közül többre való hajlamot képes kiszűrni.

Hordozósági szűrés gyermekvállalás előtt

Sok pár már a gyerekvállalás előtt elvégezteti a genetikai szűrést, hogy megbizonyosodjon arról, nem hordoznak olyan mutációt, amely nagy kockázatot jelentene a születendő gyerekre nézve.

A hordozó általában egészséges és tünetmentes, de ugyanannak az autoszomális recesszív génváltozatnak a hordozása mindkét szülőben 25%-os betegségi kockázatot jelenthet minden terhességben.

Ha a családban már előfordult cisztás fibrózis, SMA vagy más örökletes betegség, a genetikai tanácsadás különösen fontos lehet.

Miért fontos a korai felismerés?

A genetikai betegségek feltárása fontos szerepet játszik a megfelelő kezelési terv kidolgozásában, a módszerek alkalmazásában.

A pontos diagnózis felállítása segíthet abban, hogy a szülők jobban megérthessék a betegséget és lehetőséget kapjanak arra, hogy ennek ismeretében tervezhessék a gyermekvállalást.

A diagnózis meghatározhatja a további vizsgálatok szükségességét, a születés utáni szakorvosi ellátást és a családtagok genetikai kockázatának felmérését is.

A genetikai vizsgálatok ma már számos kérdésünkre adhatnak választ.

A genetikai információ ismerete önmagában nem jelenti egy betegség biztos kialakulását, mert bizonyos genetikai hajlamokhoz további genetikai és környezeti kiváltó tényezők szükségesek.

tags: #magzat #orokletes #betegsegek