Az intravénás immunglobulin-terápia (IVIG) olyan kezelés, amelynek során donorok vérplazmájából előállított, főként IgG-t tartalmazó immunglobulinokat juttatnak intravénásan a szervezetbe. Terhesség alatt az IVIG alkalmazása általában csak igazolt vagy erősen valószínűsíthető immunológiai eltérés, különösen bizonyos ismétlődő vetélések esetén merülhet fel, és mindig szakorvosi mérlegelést igényel.
Az IVIG-kezelés nem minden meddőségi vagy vetélési probléma megoldása, nem alkalmazható rutinszerűen, és nem garantálja a terhesség sikerét. A kezelés előtt a nőgyógyászati, genetikai, hormonális, fertőzéses, anatómiai és véralvadási okokat is ki kell vizsgálni, majd az immunológiai eredményeket a teljes klinikai képpel együtt kell értékelni.
Mit jelent a habituális, vagyis ismétlődő vetélés?
A terhesség gondozását és a felmerült panaszok kivizsgálását elsődlegesen a nőgyógyász végezi. Ha a teherbeesés nem jön létre, vagy korai abortuszok ismétlődnek, akkor részletes kivizsgálásra kerül sor, a háttérben álló okok felderítésére.
Ismétlődő vetélések - 36 éves kor alatt három, 36 év felett kettő vagy több vetélés - esetén indokolt az immunológiai kivizsgálás. Ismétlődő vagy habituális vetélésnek - orvosi rövidítéssel Hababnak - azt az állapotot nevezzük, amikor egy 36 éven aluli nő egymás után legalább három, 36 éven felüli legalább két terhességet veszít el.
A vetélések leggyakrabban kromoszómaproblémák, fejlődési és genetikai rendellenességek vagy fertőzések miatt történnek, ám ha sorozatosan előfordul, egyéb okot kell keresni. Amellett, hogy a habituális vetéléséknek csak kisebb hányadát okozzák a jelenleg megismerhető kórképek, nem is rendelkezünk minden helyzetre való megfelelő gyógymóddal.
Hogyan kapcsolódhat az immunrendszer a terhesség megtartásához?
Az emberi immunitás csodálatosan összehangolt rendszerek együttműködéseként jön létre, melynek alapvető feladata, hogy felismerje és kiiktassa a veszélyt, betolakodót vagy a saját szervezet daganatosan elfajzott sejtjeit és megkülönböztesse őket az egészséges saját alkotóelemektől, melyeket védenie, tolerálnia kell.
A fogantatás során létrejött embrió ugyanis félig anyai, félig idegen apai genetikát hordoz, így az anyai immunsejtek teljes joggal tekinthetnék parazitának, vírussal fertőzött sejtnek vagy daganatnak. Normális esetben a terhesség során az anya immunrendszerének működése megváltozik, és azért termel védőanyagot, hogy a felerészben idegen testet, a magzatot megtartsa.
Az anya immunrendszere a terhesség alatt alkalmazkodik ahhoz, hogy a részben idegen genetikai anyagot hordozó magzatot ne támadja meg. Ha ez az alkalmazkodás nem megfelelő, az immunrendszer elutasíthatja a magzatot, ami vetéléshez vezethet.
Az embrió beágyazódása során az anyai vérben és szövetekben nagyon magas a progeszteron nevű női hormon szintje, mely közvetve az immunsejtekre is hat, szándékosan gyengítve a sejtes immunitást. Visszatérő vetélések, illetve beágyazódási zavar hátterében számos egyéb faktor mellett immunológiai ok is állhat.
Autoimmun és alloimmun eredetű vetélés
Autoimmun eredet
Autoimmun eredet esetén az anya immunológiai rendszerbetegségben szenved, és téves felismerés (autoimmunitás) következtében fejthet ki a magzatra károsító hatást. Ezekben az esetekben nem marad más, mint az immunrendszer aktivitásának gátlása (immunszuppresszió).
Az ilyen esetek klasszikus autoimmun betegségekben fordulnak elő, melyekben az anya részéről többnyire már felismert kórképekkel állunk szemben. A magzati és a méhlepény keringését befolyásoló autoimmun kórképek típusos példája az antifoszfolipid-szindróma (APS).
Az ilyenkor jellemző trombózishajlam következtében (melynek az oka immunológiai) az amúgy is meglassult, alvadási hajlandóságot mutat magzati/méhlepény ereiben nő meg az érelzáródás kockázata.
Alloimmun eredet
Alloimmun eredet - a várandósság alatt az immunrendszer működése megváltozik, annak érdekében, hogy a magzat biztonságban növekedhessen. Ha ez a folyamat valamilyen ponton sérül, és a kismama szervezete idegenként érzékeli a magzatot, vetélés következik be.
Alloimmun vetélésnek nevezzük, ha az anya szervezete nem termel „védőanyagot” a magzat számára, amely elfedné az idegen, apai sejteket az anya immunrendszere elől. Ha bebizonyosodik, hogy ez a probléma, az IVIG-infúzió hatásos kezelés lehet.
A fokozott anyai immunválasz mellett kiválthatja a szülők közt fennálló, ritka genetikailag meghatározott összeférhetetlenség is. Ameddig nem sikerül felderíteni a pontos kiváltó okot, addig a magzat kihordása - még lombik útján sem - lehetséges.
Milyen immunológiai eltérések merülhetnek fel?
Visszatérő vetélések, illetve beágyazódási zavar hátterében számos egyéb faktor mellett immunológiai ok is állhat. Ez leggyakrabban a sejtes immunitást vezérlő és szabályozó fehérjék (Th1 citokinek) dominanciája, a méh nyálkahártyában található természetes ölősejtek (NK sejtek) fokozott vagy megváltozott működése, vagy egyéb saját szövetek ellen termelt antitestek jelenléte eredményez.
Az anyai immunrendszer élettani/egészséges működését szabályzásának változása - a sejtek működésének irányát és mértékét különféle „hírvivő molekulák” egyengetik. (Interleukineknek, citokineknek nevezik őket.) Ezek egészséges aránya dönti el az immunválasz irányát.
Amennyiben ebben „támadó” eltolódás van, az immuntolerancia csökkent, ez egyben vetélési kockázattal is jár. Fontos leszögezni, hogy immunológiai problémája teljesen egészséges nőknek is lehet.
Hogyan történik az immunológiai kivizsgálás?
Annak felderítésére, hogy áll-e immunológiai ok az ismétlődő vetélések hátterében, vérvizsgálatot végeznek. A megadott paraméterek alapján ezt meg lehet erősíteni, vagy ennek valószínűségét minimalizálni lehet.
A diagnózist meddőségi immunológiában jártas klinikai immunológus és allergológus szakorvos állíthatja fel. Ehhez a kórelőzmény alapos ismerete, a meddő pár mindkét tagjának célzott kikérdezése szükséges, mely legtöbbször egyidejűleg zajlik.
Ezt követően vérvétel történik, mely során a fent részletezett kóros működés jeleit keressük. A meddőség kivizsgálása és kezelése csapatmunka.
A klinikai immunológus minden esetben szoros együttműködésben dolgozik a páciensei nőgyógyászával, endokrinológusával, andrológusával. A kivizsgálás célja nem az, hogy egyetlen laboreredmény alapján automatikusan kezelést indítsanak, hanem hogy az eredményeket a vetélések történetével és a többi vizsgálattal együtt értékeljék.
A kivizsgálás főbb szempontjai
- A korábbi terhességek és vetélések pontos időzítése és lefolyása.
- A nőgyógyászati, anatómiai és hormonális eltérések keresése.
- A genetikai és kromoszómaeredetű okok mérlegelése.
- A fertőzések és egyéb általános betegségek kizárása.
- A véralvadási és trombóziskockázat felmérése.
- Autoimmun és alloimmun paraméterek vizsgálata.
- A sejtes és humorális immunológiai működés értékelése.
- Immungenetikai tényezők vizsgálata, ha azt a szakorvos indokoltnak tartja.
Az NK ölősejt vizsgálat ciklushoz kötött lehet. Hosszabb ciklus esetén későbbre esik az optimális időszak, hosszabb, 32-35 napos ciklusnál inkább a 20-25. nap között célszerű elvégezni.
Mi az IVIG-kezelés?
Az intravénás immunglobulin-terápia (IVIG - intravénás immunglobulin-terápia) egy olyan kezelési módszer, amely során immunglobulinokat, vagyis ellenanyagokat juttatnak be a beteg vénás rendszerébe.
Az immunglobulinok az immunrendszer részét képező fehérjék, amelyek az idegen kórokozók, például baktériumok és vírusok elleni védekezést segítik. Az IVIG készítményeket donorok véréből nyerik, és többféle immunglobulin (főleg IgG) keverékét tartalmazzák.
Az immunglobulin intravénásan alkalmazható, hőkezeléssel vírusmentesített, fagyasztással tartósított, vérplazmából nyert készítmény, amely megszünteti az ellenanyag-hiányos állapotot és közvetlen immunológiai hatást fejt ki.
Hogyan hathat az IVIG az immunrendszerre?
Az IVIG kezelés során a beadott immunglobulinok többféleképpen fejthetik ki hatásukat:
- Immunrendszer szabályozása: az IVIG befolyásolja az immunrendszer szabályozó funkcióit, blokkolhatja az autoantitestek hatását, ezáltal csökkentve az autoimmun reakciókat.
- Antitestek pótlása: immunhiányos betegeknél az IVIG biztosítja a megfelelő mennyiségű antitesteket, segítve a fertőzések elleni védekezést.
- Gyulladáscsökkentő hatás: az immunglobulinok csökkentik a gyulladásos folyamatokat azáltal, hogy gátolják a túlzott immunválaszt és a gyulladásos sejtek aktivitását.
Az ismétlődő vetélések immunológiai kezelésében az IVIG célja az immunválasz szabályozása és az anyai szervezet magzattal szembeni toleranciájának támogatása. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a kezelés minden immunológiai eltérés esetén hatásos, vagy hogy minden vetélés immunológiai eredetű.
Mikor jöhet szóba IVIG terhesség alatt?
Az IVIG-terápia alkalmazása előtt alapos immunológiai kivizsgálás szükséges. Ha a vizsgálatok immunológiai eltérést mutatnak, és más ok nem magyarázza a meddőséget vagy a vetéléseket, az orvos javasolhatja az IVIG-kezelést.
Fontos megjegyezni, hogy ez a terápia nem minden esetben szükséges vagy hatékony, ezért mindig egyéni elbírálás alapján döntenek róla. Az IVIG-kezelés megfelelő indikáció esetén növelheti a sikeres terhesség esélyét, de nem csodaszer, és nem adható kizárólag a korábbi vetélések száma alapján.
A kezelés különösen akkor merülhet fel, ha a sorozatos vetélések hátterében más magyarázat nem található, és a kivizsgálás immunpatológiai vagy alloimmun eltérést valószínűsít. A kezelés hatásfoka azonban nagymértékben függ a kivizsgálási protokoll pontos betartásától, mivel a nem tiszta esetek eredménytelen kezelése a hatékonyságot csökkentheti.
Az IVIG-kezelés időzítése és menete
Igazolt terhesség esetén, amikor a magzati szívhang ultrahangos vizsgálattal már érzékelhető, az anya kórházi körülmények között infúzióban kapja meg az immunglobulint, amely emberi fehérjékből előállított készítmény.
A kezelést háromhetenként ismétlik meg. Minden egyes kezelést követ egy laborvizsgálat, amely figyeli a kezelésre adott immunválaszt.
Az ún. FCR - blokkolófaktor szintje mutatja a kezelés eredményességét, illetve kiindulási alapul szolgál a következő infúziós kezelés dózisának meghatározására, amelyet alapból a testsúly alapján határoznak meg.
A kezelést általában a terhesség 24. hetéig ismétlik, kivéve, ha a laborvizsgálatok azt mutatják, hogy az FCR blokkolófaktor korábban eléri a kívánt szintet. Ezt követően a további kezelés nem indokolt.
Más kezelési protokollokban a terhesség korai szakaszában kezdik az infúziókat, majd háromhetente ismétlik azokat, és a kezelést a terhesség későbbi szakaszáig folytatják. Az időzítést, az adagot és a kezelések számát minden esetben az alkalmazott protokoll, az immunológiai eredmények és a kezelőorvos döntése határozza meg.
Mit mutatnak a korábbi vizsgálati eredmények?
2000-ben Magyarországon multicentrikus klinikai program indult, mely a habituális vetélők immunológiai kivizsgálásának és immunkezelésének új módszerét alkalmazva az immunterápia pontos indikáció alapján történő alkalmazását tűzte ki célként.
A betegek kivizsgálása szigorú protokoll szerint történt, melynek alapján a szerzők kizárták az RSA nem immunológiai okait. A más okkal nem magyarázható habituális vetélőknél immunológiai kivizsgálást végeztek, amelyen belül celluláris és humorális immunológiai, immungenetikai és autoimmun paraméterek meghatározott értékei alapján igazolták vagy elvetették az immunpatológiai háttér fennállását.
120 eset vizsgálata során 32 habituális vetélő részesült IVIG-kezelésben soron következő terhessége alatt. 72%-ban (23/32) az igazoltan immunopatológiai hátterű RSA betegek IVIG-kezelése sikeres volt, egészséges újszülött világrajövetelével zárult.
A 9 sikertelen eset közül 6-nál utólagos vizsgálatok „nem immunológiai” okokat is felderítettek. A tiszta alloimmun hátterű RSA esetén alkalmazott IVIG-kezelés 88,5%-ban (23/26) volt eredményes.
| Vizsgált csoport | Eredmény |
|---|---|
| Immunopatológiai hátterű RSA-betegek IVIG-kezelése | 72% (23/32) sikeres kezelés |
| Tiszta alloimmun hátterű RSA | 88,5% (23/26) eredményes kezelés |
| Vizsgált esetek száma | 120 eset |
Az eredmények azt mutatják, hogy az RSA immunológiai kivizsgálásának és immunterápiájának helye van a korszerű, bizonyítékon alapuló orvostudományban. A számokat azonban nem lehet minden ismétlődő vetéléssel élő páciensre automatikusan alkalmazni, mert a vizsgálati csoport kiválasztása, az immunológiai eltérés típusa és a kísérő okok jelentősen befolyásolhatják az eredményt.
Milyen mellékhatásai és kockázatai lehetnek?
Az immunoglobulin-terápia általában jól tolerálható, de előfordulhatnak mellékhatások. A leggyakoribb enyhe tünetek közé tartozik a fejfájás, izomfájdalom, fáradtság, hidegrázás és enyhe láz.
Az IVIG kezelés mellékhatásai lehetnek enyhe influenzaszerű tünetek, fejfájás, hányinger, láz és bőrpír az injekció helyén. Ritkábban előfordulhatnak súlyosabb reakciók, például allergiás reakciók, vérnyomás-ingadozás vagy vesefunkciós eltérések.
Súlyosabb mellékhatások, mint allergiás reakciók vagy vesekárosodás, ritkák. Az idegen fehérje miatt allergia kialakulhat, igen ritkán anafilaxiás sokk is felléphet.
A trombózishajlam vagy a magas vérviszkozitás szintén növelheti a szövődmények kockázatát. Súlyos veseelégtelenség vagy korábbi súlyos allergiás reakció immunglobulin-készítményre különös óvatosságot igényel.
A fertőzésveszély a korszerű előállítási és ellenőrzési eljárások miatt jelentősen csökkent, de a készítmény humán vérplazmából származik, ezért a kockázatokat a kezelés előtt egyénileg kell mérlegelni. Az infúziót csak megfelelően felszerelt, biztonságos egészségügyi körülmények között szabad beadni.
IVIG terhesség és szoptatás alatt
Az immunoglobulin kezelés általában biztonságosnak tekinthető terhesség és szoptatás alatt, mivel az immunglobulinok természetesen is jelen vannak az anyatejben és az anyai vérkeringésben.
Számos autoimmun betegségben szenvedő várandós nő kap immunoglobulin-terápiát a terhesség alatt anélkül, hogy jelentős káros hatásokat észleltek volna. Mindazonáltal minden esetben az orvos mérlegeli a kezelés előnyeit és kockázatait.
A terhesség alatti alkalmazás biztonságossága nem jelenti azt, hogy az IVIG minden várandós számára indokolt. A kezelés szükségességét az alapbetegség, az immunológiai eltérés, a korábbi terhességek története, a lehetséges kockázatok és az alternatív kezelések alapján kell meghatározni.
IVIG és véralvadási problémák
A magzati és a méhlepény keringését befolyásoló autoimmun kórképek között fontos helyet foglal el az antifoszfolipid-szindróma. Ilyenkor a véralvadási kockázat miatt a kezelés része lehet véralvadásgátló alkalmazása is, de az IVIG és a véralvadásgátló nem ugyanazt a problémát kezeli.
A véralvadásgátlók olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a véralvadás folyamatát így csökkentik a vérrög kialakulásának esélyét. A véralvadásgátlók használata várandósság alatt különleges figyelmet igényel, mivel bizonyos típusú készítmények káros hatással lehetnek a magzatra vagy növelhetik a vetélés kockázatát.
A heparin általában biztonságos a terhesség alatt, mivel nem jut át a placentán, így nem okoz káros hatást a magzatnak. A heparinok csoportjába tartozik a frakcionált heparin és az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH), amelyet általában javasolni szoktak véralvadásgátló gyógyszerként várandósság alatt.
A K-vitamin-antagonisták, például a warfarin, általában nem javasoltak a terhesség alatt, mivel károsíthatják a magzatot és növelhetik a vetélés vagy a fejlődési rendellenességek kockázatát. A direkt orális antikoagulánsok terhesség alatti biztonságos használata nincs kellően alátámasztva, ezért általában kerülendők.
A véralvadásgátlók használata várandósság alatt minden esetben egyedi döntés, és az orvos a várandós nő egyéni egészségi állapota, az alapbetegségek és a kockázatok alapján dönt a megfelelő kezelésről.
Lehetséges alternatív immunológiai kezelések
Az immunológiai meddőség kezelésében kortikoszteroidok, intravénás immunglobulin és intravénás lipid infúzió használatosak. A kezelés megválasztásához meddőségi immunológiai kivizsgálás szükséges.
A kortikoszteroid olcsó, viszonylag hatékony gyógyszer, azonban terhességi megbetegedés esélyét növeli (terhességi magasvérnyomás és cukorbetegség, fokozott fertőzéshajlam), illetve egyes esetekben hatékonysága megkérdőjelezhető.
Intravénás immunglobulin (IVIG) terápiás költsége nagyon magas, hatékonysága és terápiás spektruma meghaladja a kortikoszteroidét, de - figyelembe véve, hogy humán vérkészítményből állítják elő - átvihető fertőzések rizikója nem elhanyagolható.
Intravénás lipid emulziót (ILE) az IVIG-gel azonos hatékonyságúnak találták, terápiás költsége az utóbbinak töredéke, átvihető fertőzések kockázata nincsen. Mellékhatásként szója-, halolaj- és olivaolaj-allergia léphet fel, illetve zsírtúltelítettség-szindróma, valamint igen ritkán fokozott vérzéshajlam.
Az ILE terápiát kiterjedten használják intenzív ellátásban és otthoni parenteralis táplálásban, ezért ezen készítmények biztonságosságával kapcsolatban a tapasztalat is nagyobb. Az ILE előfeltétele valamely igazolható immunológiai zavar megléte.
Mi a különbség az IVIG és az ILE időzítése között?
Spontán fogantatás esetén az ILE első adagja a várható peteérés előtti napon, vagy legalábbis az ovuláció időpontjához lehető legközelebb adandó. A második adag a peteérés utáni 8. napon.
Amennyiben a terhesség megfogan, a pozitív terhességi teszt után 4 héttel, majd 8 héttel is javasolnak 1-1 adagot. Asszisztált reprodukciós eljárás során az első adag az embriótranszfer előtti napon, vagy aznap adandó, a második adag 8 nappal később.
Az IVIG-kezelés ezzel szemben az ismétlődő vetélések immunológiai protokolljaiban gyakran a pozitív terhességi tesztet, illetve a magzati szívhang észlelését követően kezdődik, majd meghatározott időközönként ismétlődik.
Hogyan zajlik az IVIG-infúzió beadása?
Az intravénás formát általában kórházi vagy szakrendelői környezetben, orvosi felügyelet mellett alkalmazzák, mivel gyorsabban hat és nagyobb mennyiségben juttatható be.
A beadás előtt az egészségügyi személyzet ellenőrzi a páciens állapotát, majd perifériás vénát biztosít. Az infúzió sebességét és időtartamát a készítmény, az adag és a beteg reakciója alapján határozzák meg.
A kezelést biztonságos kórházi körülmények között kell végezni, hogy allergiás vagy egyéb akut reakció esetén azonnal megkezdhető legyen a szükséges ellátás. A kezelés alatt és után rendszeres megfigyelésre lehet szükség.
IVIG-kezelés Magyarországon
Magyarországon az immunoglobulin-kezelést szakorvosi indikáció alapján lehet igénybe venni. A kezelés általában immunológiai, hematológiai vagy neurológiai szakrendeléseken érhető el, és kórházi körülmények között vagy otthoni infúziós program részeként történhet.
Az elérhetőség függhet az adott intézménytől és a biztosítási fedezettől, ezért a pontos lehetőségekről és a finanszírozás részleteiről a kezelőorvos tud tájékoztatást adni.
Az IVIG-kezelés megítélése nem mindenhol egységes: vannak orvosok, akik idegenkednek tőle, mások meghatározott esetekben alkalmazzák. Az ismételt vetélés indikációjában az alkalmazás feltételeit az adott szakmai és finanszírozási keretek, valamint a helyi protokollok határozhatják meg.
A programba csak meghatározott protokoll szerint elvégzett vizsgálatok eredményei, illetve az ezt értékelő bizottság döntése alapján lehet bejutni. A kezelés megkezdése előtt ezért különösen fontos tisztázni, hogy milyen leletek alapján állították fel az indikációt, milyen protokollt alkalmaznak, és hogyan történik a kezelés monitorozása.
Mit érdemes tisztázni a kezelés megkezdése előtt?
- Bizonyított-e az immunológiai eltérés, vagy csak feltételezett?
- Kizárták-e a vetélés egyéb, gyakoribb okait?
- Milyen konkrét célból javasolják az IVIG-kezelést?
- Mikor kell beadni az első infúziót?
- Milyen időközönként ismétlik a kezelést?
- Meddig folytatják az infúziókat?
- Milyen laborvizsgálatokkal követik a kezelési választ?
- Hogyan módosítják az adagot a testsúly és a laboreredmények alapján?
- Van-e vesebetegség, trombózishajlam vagy korábbi allergiás reakció?
- Milyen tünet esetén kell azonnal jelezni a kezelőorvosnak?
- Hogyan illeszkedik az IVIG a véralvadásgátló vagy más immunmoduláló kezeléshez?
- Ki koordinálja a nőgyógyászati, immunológiai és hematológiai ellátást?
Miért nem alkalmazható minden ismétlődő vetélés esetén?
A habituális vetélés okainak csak kisebb hányadát okozzák azok a betegségek, amelyeket jelenleg meg tudunk ismerni és kezelni. A vetélések jelentős része olyan genetikai vagy fejlődési eltérésekhez kapcsolódhat, amelyeken az immunrendszer befolyásolása nem változtat.
Az IVIG hatékonyságának megítélését nehezíti, hogy az ismétlődő vetélésnek több oka is lehet, az immunológiai eltérések nem egységesek, és a kezelési protokollok sem minden esetben azonosak.
Az IVIG hivatalosan jóváhagyott terápiás javallatai között az ismételt vetélés nem minden esetben szerepel, ezért az ilyen alkalmazás külön engedélyezést és szakorvosi felelősséget igényelhet.
A kezelés hatásosságáról szóló eredményeket ezért nem szabad egyéni sikerígéretként értelmezni. A korábbi egészséges szülés vagy egy pozitív történet önmagában nem bizonyítja, hogy ugyanaz a terápia más páciensnél is eredményes lesz.
Az IVIG-kezelés és a lelki teher
Minden magzat elvesztése fájdalom és csalódás. A nem, vagy későn felismert immunológiai meddőség feleslegesen sok traumát okoz a gyermeket vállaló pároknak.
A frusztráció okozta stressz pedig tovább csökkenti a siker esélyét. A kivizsgálás és a kezelés során ezért a testi tényezők mellett a lelki terhelést is figyelembe kell venni.
Az ismétlődő vetélések és a meddőség számos pár életét nehezítik meg. Az IVIG-terápia egyes, megfelelően kiválasztott esetekben lehetőséget jelenthet, de a döntést minden esetben a teljes kivizsgálás, a várható előnyök és a lehetséges kockázatok alapján kell meghozni.
